The Walking Dead handelt von den Auswirkungen einer Zombie-Apokalybse und folgt dabei einer kleinen Gruppe von Überlebenden um den Sheriff Rick Grimes, die versucht eine Erklärung für die Katastrophe zu finden und sich auf die Suche nach einer dauerhaften und vor allem sicheren Bleibe macht. Die Serie spielt in der Metropolregion von Atlanta, im Südosten der Verinigte Staaten. Im Laufe der Zeit wird die Gruppe zwangsläufig immer kleiner, da manche Mitglieder den Zombies, welche von dieser Gruppe Beißer oder Streuner (engl. „Walker“) genannt werden, zum Opfer fallen. Während ihre Situation immer aussichtsloser wird, ist die Gruppe zu fast allem bereit, um zu überleben. Die Suche nach einem sicheren Ort führt die Überlebenden durch von Beißern überrannte Städte, durch Wälder, Militäranlagen und geheime Forschungseinrichtungen. Überall, wo die Gruppe hingelangt, ist die Seuche bereits ausgebrochen und hat nahezu alle Menschen in Beißer verwandelt. Dennoch findet sie vereinzelt auch andere Gruppen von Menschen, die sich ebenfalls zusammengeschlossen haben und teils friedlich, teils feindselig gesinnt sein können.
Nachdem ein Mädchen aus der Gruppe der Überlebenden verschwindet, setzt diese alles daran, es zu finden und findet bei der Familie Greene auf einer Farm Unterschlupf. In der Scheune hält die Familie Greene eine Gruppe Beißer, die vom Familienvater Hershel nur für krank gehalten werden. Als die Gruppe dies herausfindet, tötet sie die Beißer und entdeckt dort auch das verschwundene und mittlerweile infizierte Mädchen, Sophia, das von Rick getötet wird. Die Gruppe muss sich nicht nur gegen Massen von Zombies wehren, sie hat auch mit Problemen und Spannungen einzelner Gruppenmitglieder untereinander zu kämpfen. Am Ende der zweiten Staffel wird die Farm von Beißern überrannt und die Gruppe inklusive der Familie Greene muss sich ein neues Versteck suchen, wobei am Schluss der letzten Folge ein festungsähnlicher Gefängniskomplex gezeigt wird.
Die dritte Staffel beginnt mit der geplanten „Säuberung“ des Gefängnisses von Beißern, wobei die weniger erfahrenen Mitglieder der Gruppe inzwischen sehr professionell vorgehen. Zuerst wird der Hof ausgeräumt, dann ein Zellenblock, in dem sich die Gruppe niederlässt. Am Schluss der ersten Folge wird Hershel bei einer weiteren Säuberungsaktion am Fuß gebissen und die Gruppe trifft auf weitere Überlebende im Gefängnis. Die überlebenden Gefangenen beanspruchen das Gefängnis und die Vorräte für sich und geraten somit in Konflikt mit Rick. Später einigen sich beide Gruppen die Vorräte zu teilen und noch einen Zellenblock auszuräumen. Bei der "Säuberung" tötet Rick einige der anderen Überlebenden, so dass nur noch zwei übrig bleiben,da einer versucht hatte ihn zu töten. Sie vereinbaren mit den anderen beiden,dass sie sich nicht mehr in ihrem Zellenblock sehen lassen und geben ihnen Essen. Als Rick und die anderen die Leichen der Beißer verbrennen wollen, ertönt das Alarmsignal des Gefängnisses. Die Beißer strömen auf den Zellenblock ein, da jemand mit einer Axt die Schlösser kaputt gemacht hat. Bei der Flucht vor den Beißern weiter in das Gefängnis hinein wird T-Dog gebissen und getötet. Lori gebärt ihr Kind, stirbt aber bei der Geburt. Es stellt sich heraus, dass andere Überlebende im Gefängnis dieses für sich zurückerobern wollten und die Beißer auf Ricks Gruppe gehetzt hatten. Einer von den Zwei Überlebenden, Tötet ihn.
