Die Ausgangssituation von How I Met Your Mother ist, dass Ted Mosby im Jahr 2030 seinen Kindern (Lyndsey Francesca und David Henrie) in allen Details erzählen möchte, wie er deren Mutter kennengelernt hat.
Diese Geschichte beginnt im Jahr 2005. Der 27-jährige Ted hat sein Architektustudium abgeschlossen und arbeitet, während sein bester Freund und Mitbewohner Marshall Eriksen kurz vor dem Abschluss seines Studiums der Rechtswissenschaft steht. Marshall ist zu diesem Zeitpunkt seit neun Jahren mit der Kindergärtnerin Lily Aldrin liiert. Alle drei sind mit Barney Stinson befreundet. Barney ist ein Frauenheld, sehr von sich überzeugt und erscheint stets im Anzug. Er möchte Ted beibringen, wie man lebt und spricht mit ihm regelmäßig Frauen an. Auf diese Weise lernt Ted Robin Scherbatsky kennen. Sie kommt aus Kanada und arbeitet für einen lokalen Fernsehsender als Nachrichtensprecherin. Nach dem ersten Date teilt Ted Robin mit, dass er sich in sie verliebt habe, was Robin abschreckt, da sie keine feste Beziehung möchte. Da sie sich dennoch sympathisch sind, beschließen die beiden, befreundet zu sein. Robin wird so ein Teil von Teds Freundeskreis.
Jede weitere Folge dreht sich um das Leben dieser fünf Charaktere; im Hintergrund steht dabei letztlich die Frage, wer die Mutter der beiden Kinder aus dem Jahr 2030 sein wird. Im Laufe der Serie werden einige Hinweise gegeben, wer hinter der Frau steckt.
