Hauptakteurin ist die Kriminalautorin und ehemalige Englischlehrerin Jessica Beatrice MacGill-Fletcher. Im Vorspann ist eine Schreibmaschine zu sehen, mit der Fletcher ihre Krimis schreibt, in den späteren Folgen sieht man statt der Schreibmaschine einen Computer.
Als ihr Mann Frank Fletcher starb, schrieb sie ihren ersten Kriminalroman. Ihr Neffe Grady schickte diesen an einen Verlag, er wurde auf Anhieb ein Erfolg. Nun widmet sie sich ganz dem Schreiben von Kriminalgeschichten. Mit den Einnahmen aus ihren Büchern verreist sie gerne und besucht Freunde und Verwandte. Dabei wird sie jedes Mal in einen Mordfall verwickelt, den sie dank ihrer hervorragenden Kombinationsgabe löst. Das Küstendorf „Cabot Cove“ in Maine, ist der Wohnort von Jessica Fletcher, später sind Dreh- und Handlungsort häufig andere Städte, darunter nicht nur US-amerikanische, sondern auch solche in Europa und Ostasien. Oft ist sie zu Premieren ihrer Bücher oder Vorlesungen in New York und ab Folge 155 (Staffel 8) hat Jessica an der dortigen Universität einen Lehrauftrag für Kriminalistik, wofür sie sich ein Apartment vor Ort zulegt. Fortan ermittelt sie häufiger in New York.
Einige Folgen werden allerdings von anderen Hauptdarstellern bestritten, so von dem mit ihr befreundeten Privatdetektiv Harry McGraw, dem vom Juwelendieb zum Versicherungsdetektiv gewandelten Dennis Stanton (erstmals in Folge 90) oder dem britischen MI6-Geheimagenten Michael Hagarty, ebenfalls ein Freund von Jessica Fletcher. Sie selbst tritt dann jeweils nur in einer kurzen Einführung auf. In weiteren Folgen stellt sie ihr neues Buch vor oder führt in Erlebnisse von Bekannten ein. Und in Folge 113 (Eine große alte Dame; spielt in den 1940er Jahren auf dem Luxusdampfer RMS Queen Mary) erinnert sie sich an ein Ereignis im Leben der Kriminalschriftstellerin Lady Abigail Austin, einem großen Vorbild für sie. Dazu kamen noch Abenteuer ihrer englischen Cousine Emma MacGill.
